DOI：10.3969/j.issn.1672-7878.2010.03-000

 

 

 

夏振华*, 薛苏栋

 

苏州第四制药厂有限公司，江苏 苏州 215008

 

【摘   要】    企盼已久的新版《药品生产质量管理规范》“征求意见稿”(以下简称新版 GMP)已有 1 年时间。新版 GMP 修改内容是我国历次 GMP 修改幅度较大的 1 次, 内容更趋原则化, 克服了老版 GMP 标准落后、内容多于原则, 缺乏灵活性、可操作性的缺点。笔者介绍了新版 GMP 的 5 大亮点: ⑴总体内容更趋原则化、科学化、易于操作; ⑵充分考虑了原料药的生产特殊性; ⑶增加了偏差管理、偏离和超标(OOS)、纠正和预防措施(CAPA)、变更控制等内容; ⑷对主要文件提出了更高的要求, 防止造假; ⑸变更净化级别标准, 以与国际标准接轨等。同时对新版 GMP 某些条款提出了如何更好地、有效地执行新版 GMP 提出两点建议: ⑴部分内容不符合国情和原料药的特殊性; ⑵风险评估管理的引进可能造成更大的风险; ⑶人员的规定过于教条化。

【关键词】   新版 GMP; 药品生产质量规范; 专家修订稿

【中图分类号】   R 95    【文献标识码】    A    【文章编号】    1672-7878(2010)03-

 

    《药品生产质量管理规范》（以下简称 GMP) 自 1988 年在我国首次实施以来, 至今已有 20 余年, 缩短了我国制药企业与国际水平的差距, 保证了我国医药工业的快速健康发展。现行的 GMP (1998 版) 实施 10 余年, 其技术标准水平落后, 与世界先进国家相比存在较大差距, 主要表现为其条款内容多于原则, 缺乏灵活性、指导性和可操作性, 作为一部药品生产质量管理的法规不符合基本要求; 重硬件、轻软件; 缺少偏差管理、偏离和超标(OOS)、纠正和预防措施(CAPA)、变更控制等先进的质量管理理念 与药品注册管理、药物不良反应监测等产生严重脱节, 不利于监管部门的日常监管工作。新版 GMP 于2009 年 5 月进入“征求意见”阶段, 笔者细读了新版GMP, 现就新版 GMP 的条款作一解析。报告如下:

 

1   新版 GMP 几大亮点

 

1.1 内容更趋原则化、科学化、易于操作     

新版 GMP 加强了作为法规文件, 克服了老版 GMP 的内容缺少原则化、条款化, 更有利于企业实际操作。由于药品生产牵涉到的知识面广、范围大, 不同剂型与不同设备, 不同地区与不同企业中生产管理人员的情况千变万化, 作为 GMP 法规不同于《药品生产质量管理规范实施指南》(以下简称“指南”), 其内容宜原则、不宜方法, 从这个角度看制定 GMP 法规也是一门艺术。其内容主要体现 GMP 的内涵和理念, 减少人为差错、防止混淆和交叉污染, 做到可追踪性, 以保证产品质量和确保用药安全为原则。

1.1.1 分区管理的引入

新版 GMP 中对生产用厂房与设施按生产区、仓贮区、质量控制区、辅助区分别作了规定, 体现了不同区域按不同要求的原则, 生产企业可操作性大大增加。尤其是对洁净区内未作具体的温、湿度规定, 考虑了操作人员的舒适度还考虑了微生物的生长、药品性质和生产工艺需要的温、湿度, 如某些药品易吸湿、性质不稳定易受微生物污染等), 由企业根据以上因素, 权衡利弊规定生产所需的温、湿度。

1.1.2   标志物规定的变更

新版 GMP 关于标志物规定, 在物料平衡检查中, 发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著或异常差异时, 应进行调查, 未得到合理解释前, 成品不得放行。删除了 1998 版 GMP 规定使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符等僵硬的内容。

1.1.3 引进返工和重新加工的概念

 考虑到药品质量的多样性, 引进了返工和重新加工的概念, 企业可以根据具体情况进行返工和重新加工处理, 既考虑了质量也考虑了效益。

1.2  考虑原料药的生产特殊性

新版 GMP 充分体现了原料药生产的特殊性, 原料药生产一般分为合成(包括化学方法、生物发酵方法)、提取(包括植物、动物内等有效成分)和精制三大步骤。合成由于未形成 API, 一般称为生产初期, 不同步骤的生产工艺 GMP 要求也不一, 生产工艺越后 GMP 要求越高。

1.2.1 原料药生产的清洁验证问题

新版 GMP 规定, 原料药生产初始阶段的设备清洁规程可不必进行验证, 并制定了原料药专用设备的清洗要求, 并规定为周期性清洗。清洗验证的目的是考虑产品的降解问题, 而不仅仅是产品残留问题。

1.2.2 原料药生产的原料留样问题

原料药生产用原料种类多, 性质又各不相同, 贮存时间不宜过长。某些生产用原料为易燃品, 留样意义不大。新版 GMP 对原料药生产用原料的留样未作任何规定。

1.2.3  原料药的杂质问题

原料药的杂质与其生产工艺息息相关, 不同工艺生产的原料药含杂质量相差甚大。新版 GMP 规定对每种原料药必须有含杂质量分布的描述资料, 体现了高度的原则性。

1.2.4 原料药生产的物料平衡问题

原料药生产工艺往往是化学动态的过程, 而不像制剂生产那样是 1 个物理过程。新版 GMP 对原料药生产的物料的平衡未作控制的规定, 而规定了收率范围的控制, 体现了原料药生产的特殊性。

1.3 增加偏差管理、OOS、CAPA、变更控制等内容

新版 GMP 增加了偏差管理、OOS、CAPA与变更控制等内容。从法规上认可企业的偏差、超标和变更行为的合法化。任何人、任何设备都无法保证生产中不产生偏差, 产生偏差本身没有“错”, 把偏差隐盖起来不仅是错, 而且是“犯罪”行为。有偏差应记录并说明, 重大偏差需调查分析并启动 CAPA 程序, 以科学严谨的态度对待 GMP。任何企业的人员、生产工艺和设备的变更是永恒的, 变更的评估、记录和控制尤为重要, 符合 GMP 要求做到可追踪性。

1.4 主要文件提出的要求

新版 GMP 对药品生产的主要文件, 如质量标准、工艺规程与批记录等, 分门别类作了具体规定, 尤其是对批生产记录、包装记录的复制与发放等提出了更具体的规定, 大大增加了企业违规、不规范记录甚至作“假”的操作难度。

1.5 净化级别标准与国际接轨

新版 GMP 与国际标准的接轨, 特别在净化级别上规定采用 WHO 标准, 实行 A、B、C、D 4 级标准。对悬浮粒子进行动态监测, 浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测均作了明确规定和说明, 有利于将来与世界发达国家 GMP 互认, 提高了企业对外竞争力, 为我国药品出口国外扫清障碍, 具有重要的战略意义。

 

2 新版 GMP 几点质疑

 

2.1   新版 GMP 没有很好的考虑中国国情和原料药的特殊性

新版 GMP 过于简单地仿搬国外的 GMP, 如 GMP 中基本要求采用欧盟的 GMP 文本, 原料药采用 ICH 指南, 洁净区的划分采用 WHO, 中药生产吸纳日本 GMP[1], 尤其是洁净区的划分和监测未能考虑国内绝大部分企业的实际状况, 未能采取循序渐进的“温水煮青蛙”的方法。

2.1.1 A、B、C、D 4 级标准的采用不符合现有国情

规范不是规划, 规范是最低要求, 而不是政府淘汰企业的手段, 如把 A、B、C、D 4 级标准替代现行的标准值得商榷(虽然标准划分和国际接轨, 有利互认), 姑且不谈可行性, 其实洁净条件下(100 级)无菌操作, 背景是 1 万级还是 B 级, 这是学术问题, 谈不上孰高孰低[2]。用相对局部密闭代替全室净化的实际效果也很好, 没有必要规定得那么死板。

2.1.2 原料药生产不宜列入 GMP 法规, 可作为“指南”较为科学

规范不是指南, 两者有不同的含义, 其主要区别是前者必须执行, 后者建议执行。如 ICH Q7A 是原料药生产的指南, 而新版 GMP 将 ICH Q7A 的许多内容引入。鉴于原料药的复杂性, FDA 也未将原料药纳入 GMP 法规中, 只列入“指南”中。新版GMP 将原料药作为附录纳入 GMP 中, 宜慎重。在相关文件中可规定原料药的现场检查参照“指南”, 这样既考虑到原料药的特殊性又考虑到现场检查的原则性。

2.2 新版 GMP 质量风险评估会导致很大的风险

新版 GMP 将质量风险管理提上企业质量管理的日程。此种风险管理在国外也不过执行了几年时间, 尚处于摸索和成熟阶段。国内大部分制药企业还缺乏其实施的经验, 对企业来讲是 1 个很大的挑战, 尤其是风险评估的关键环节仍停留在概念上, 实施评估模糊不清, 缺乏更为精确的定量评估工具, 会导致企业在执行该风险评估时由于缺乏经验而带来更大的风险。目前国内某些商人、企业主的诚信严重缺失, 给投机取巧的不法之人一个合理化的理由, 不知有关部门对推行质量风险评估管理的风险是否进行过评估？

2.3 新版 GMP 对人员的规定过于教条化

    新版 GMP 对人员的规定: 质量管理负责人应至少具有药学或相关专业大学本科的学历。将大专文凭等人员杜绝于列入质量管理人员行列以外, 质量管理人员实践经验非常重要,在现有的状况下规定显得过高。企业有许多非本科文凭但实践经验丰富的质量管理人员, 他们在各自的岗位上能够胜任质量管理岗位。

    另外, 新版 GMP 中某一章节是质量保证, 是仿照欧盟 GMP 书写的, 欧盟在质量保证章节中写了质量保证, 包括 GMP、GLP 的内容, 由于国内未能强制推行 GLP, 所以在同样的质量保证章节中把 GLP 给取消了, 写成研发要考虑 GMP 的要求而不是 GLP。导致质量保证和 GMP 的关系出现逻辑意义上分离和混淆。其所有内容可以归入其他章节中, 以免产生混淆, 而且该章节对 GMP 解释不够科学。

 

 

3.1 新版 GMP 要有宏观政策的支持措施鼓励企业自觉执行

    新版 GMP 要求高, 尤其是无菌生产的规定提高太大, 其执行的道路将很漫长, 绝不是新旧标准的简单对接和转换, 它是 1 个系统的工程, 国家政策上首先应该给老企业和正在建设的企业 1 个缓冲期, 其次国家应该对执行新的 GMP 企业的产品在注册、出口退税、融资、定价和招标给于政策支持, 鼓励企业积极主动按照新的 GMP 进行生产, 改变过去“企业 GMP 执行得越严格, 其成本越高, 企业反而越没有竞争力”的“老实人吃大亏”的现象。

如何实施好 GMP 不是 1 个简单的问题, 虽然GMP 是用大量的“纸”来管一批人, 但实际操作中, 企业的质量负责人的权威性不够, 尤其是现在收购大量的企业, 使控制企业的“实权人物”变成不懂药品、不懂 GMP 的门外汉。这些领导们把 GMP 的法规工作看成“P”事。GMP 是意识, 作为制定并推行 GMP 的药监部门应对这些“实权人物”灌输药品质量、GMP 意识。采取最佳的方法应是关起门来集中培训与学习 GMP, 只有他们改变了的意识, 执行 GMP 力度就会加大, 确保 GMP 的落实, 保证药品的质量。

 

参考文献

 

[1] 缪德骅.对新版 GMP 起草思路的质疑[J].上海医药, 2007, 28(7): 296-298.

[2] 缪德骅.新版GMP首先应符合中国国情[J].上海医药, 2009, 30(7): 306-308.